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DLP生物打印技術(shù)構建可灌注的3D模型在推動(dòng)肺癌研究中的應用

瀏覽次數:7381 發(fā)布日期:2023-11-29  來(lái)源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負
推動(dòng)肺癌研究
利用DLP生物打印技術(shù)構建可灌注的3D模型

 肺癌仍然是全球范圍內主要的健康問(wèn)題,其發(fā)病率和死亡率持續上升。
盡管臨床治療工具不斷增加,許多患者卻面臨著(zhù)有限的機會(huì )選擇比化療成功率更高的藥物。迫切需要發(fā)現具有更高療效、能夠延長(cháng)生存期并對抗耐藥性的新藥物,這推動(dòng)了人們努力確定潛在靶點(diǎn)并推進(jìn)有望的治療替代方案。

應對肺癌藥物開(kāi)發(fā)的挑戰
目前的研究通常依賴(lài)于二維細胞培養和動(dòng)物模型,但它們在復制體內腫瘤和人類(lèi)生理學(xué)的復雜性方面存在不足。這導致藥物轉化用于臨床的過(guò)程中失敗率很高。在經(jīng)過(guò)動(dòng)物試驗的候選藥物中,超過(guò)92%的候選藥物對人類(lèi)治療無(wú)效,而在臨床試驗期間的抗ai候選藥物中,這一比例增至驚人的97%。

 

 
柏林工業(yè)大學(xué)的Jens Kurreck教授及其團隊認識到這一迫切需求,并明確了尋找篩選和測試肺癌新藥替代方法的重要性。為了促進(jìn)新的有效藥物的發(fā)現,該團隊轉向生物打印,以開(kāi)發(fā)人類(lèi)癌癥模型,該模型將能夠在與現實(shí)世界條件非常相似的背景下研究藥物的有效性。
 

 
“動(dòng)物模型和人類(lèi)之間的疾病病因及其潛在機制存在巨大差異。這正是為何我們認為擁有人體器官模型至關(guān)重要,而生物打印使我們能夠高精度地制造這些模型。” — Jens Kurreck 教授
3D生物打印能夠創(chuàng )建具有可定制設計的高度生理相關(guān)的3D模型,整合各種人體細胞并調整細胞外環(huán)境的剛度。在該項目中,生物打印的一個(gè)主要優(yōu)勢是能夠包含模擬血管等血管結構的通道。
 
血管化:模擬自然組織的生理學(xué)
血管化在確保人造器官模型緊密模仿自然組織生理學(xué)方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。血管負責執行供應氧氣、營(yíng)養物質(zhì)和清除廢物等重要任務(wù),而所有這些對于組織和器官的功能至關(guān)重要。當缺乏灌注時(shí),細胞會(huì )壞死。生物打印在應對這一挑戰方面對3D模型的開(kāi)發(fā)做出了重大貢獻。
 
“我們的目標是制造一種易于采用的、具有中央血管通道的肺癌模型。”

制作可灌注的3D肺癌模型
 
雖然該團隊考慮了擠出式生物打印,但最終他們選擇在研究項目中使用CELLINK的LUMEN X 光固化(DLP)生物打印機。這一決定受到生物打印機高分辨率功能和GelMA有效化學(xué)交聯(lián)的影響,使得團隊能夠創(chuàng )建高度精確且異常穩定的血管結構。
 
該團隊使用由甲基丙烯酸明膠(GelMA)和NSCLC(非小細胞肺癌)細胞系H358組成的生物墨水,通過(guò)DLP生物打印技術(shù)制作了第一個(gè)肺癌模型。打印后,該模型表現出了穩定性和高韌性,與人類(lèi)腫瘤的情況相一致,因為人類(lèi)腫瘤通常具有較高的組織硬度。此外,該模型配置有入口和出口,能夠建立可灌注系統,促進(jìn)通過(guò)蠕動(dòng)泵輸送營(yíng)養物和氧氣。這種設置可以用于比較在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)條件下培養的3D模型。

 

Yikun Mei
版權所有:Christian Kielmann

 
Kurreck 教授團隊成員 Yikun Mei 補充道:
“此外,值得一提的是,灌注通過(guò)顯著(zhù)增強模型的細胞活力,對細胞模型產(chǎn)生最直接的影響。畢竟,灌注提供了營(yíng)養和氧氣的持續供應。此外,與基于擠出的打印相比,DLP 打印大大簡(jiǎn)化了3D打印。您不需要微調各種打印參數,重復測試和調整打印墨水,或維持培養基中的鈣離子濃度來(lái)維持模型在打印后的狀態(tài)。”

 

利用3D生物打印模型重新定義藥物測試
研究小組研究了細胞抑制劑吉西他濱在不同條件下的功效,包括在2D細胞培養物、無(wú)灌注的受控3D模型(靜態(tài))和有灌注的3D模型(動(dòng)態(tài))中。對照模型在靜態(tài)條件下培養,周?chē)囵B基中含有藥物。另一方面,抗ai藥物通過(guò)灌注模型中的介質(zhì)流輸送,模仿人類(lèi)患者通過(guò)血流輸送藥物的過(guò)程。

實(shí)驗表明,與2D細胞培養物相比,在靜態(tài)3D細胞培養物中誘導細胞死亡需要更高的濃度(約高1000倍)。事實(shí)上,即使在使用的最高濃度下,該藥物也無(wú)法殺死所有細胞。這種差異歸因于水凝膠和3D培養物中的細胞形成的致密網(wǎng)絡(luò ),反映了患者致密腫瘤組織的狀況。這種密度常常給抗ai藥物滲透到癌組織中帶來(lái)挑戰。

Kurreck教授解釋說(shuō):“如果你有單層培養物,所有細胞都與藥物直接接觸,所以你需要較低濃度的藥物。相反,在生物器官或腫瘤中,事物排列在三維空間中,然后藥物必須通過(guò) ECM 擴散。它必須通過(guò)其他細胞,這就是為什么你需要更高濃度的藥物。”

在動(dòng)態(tài)條件下在3D模型中進(jìn)行灌注實(shí)驗清楚地說(shuō)明了兩個(gè)重要發(fā)現:首先,灌注增強了長(cháng)期培養期間的細胞活力;其次,與3D靜態(tài)模型相比,在此設置中藥物的功效得到了提高。這些結果展示了將脈管系統納入3D模型的重要性。

總體而言,在動(dòng)態(tài)條件下在3D培養中觀(guān)察到的細胞抑制影響,與在2D培養中觀(guān)察到的癌癥藥物的高功效相比,更接近于人類(lèi)患者中觀(guān)察到的生物學(xué)情況。
 
用于廣泛可重復性的3D肺癌模型
該團隊開(kāi)發(fā)的模型可以很容易地被肺癌研究領(lǐng)域的其他團隊采用,使得模型更易于使用,正如 Kurreck 教授向我們解釋的那樣:
“現有文獻中有一些優(yōu)秀的模型。然而,它們是使用專(zhuān)用打印機創(chuàng )建的,這使得其他人很難訪(fǎng)問(wèn)和復制研究成果。我們的目標是傳播知識并使廣大受眾能夠接觸到這些知識。”

推動(dòng)藥物測試以促進(jìn)臨床轉化
“ 最終,關(guān)鍵是確定哪種方法(基于人類(lèi)的模型或基于動(dòng)物的模型)可以提供卓越的預測能力。我們相信,基于人體系統的3D模型雖然與整個(gè)生物體不同,但對人類(lèi)患者具有顯著(zhù)的預測潛力,特別是在器官和癌癥模型的背景下。通過(guò)繼續我們的合作努力和推進(jìn)人體系統,我們可以實(shí)現更高水平的可翻譯性,從而造福人類(lèi)患者。”

該團隊的目標是在灌注生物打印的器官模型中開(kāi)始測試藥物庫,以便能夠選擇新的藥物。此外,他們希望結合各種細胞類(lèi)型,這一直是 DLP 生物打印的限制,直到最近在 BIONOVA X 上發(fā)布的“高級模式”。另一個(gè)可以通過(guò)多材料 DLP 打印實(shí)現的重要步驟是區分候選藥物是否對癌細胞具有高特異性毒性,而對健康細胞沒(méi)有高特異性毒性。

與CELLINK的合作伙伴關(guān)系
柏林工業(yè)大學(xué)團隊于2016年購買(mǎi)了他們的第一臺生物打印機,此后擴大了他們的產(chǎn)品系列,包括全系列的生物打印機,如INKREDIBLE+、 BIO X 、 BIO X6和LUMEN X型號。在項目期間,他們與CELLINK保持著(zhù)密切的合作關(guān)系。

擁抱生物打印和協(xié)作的力量
“與在生物打印領(lǐng)域經(jīng)驗豐富的人聯(lián)系總是有益的。例如,我們與來(lái)自?shī)W地利的另一個(gè)團隊合作,協(xié)助他們獲取生物打印實(shí)際方面的第一手經(jīng)驗和見(jiàn)解。”

 

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Mei, Y., Wu, D., Berg, J., Tolksdorf, B., Roehrs, V., Kurreck, A., Hiller, T., et al. (2023). Generation of a Perfusable 3D Lung Cancer Model by Digital Light Processing. International Journal of Molecular Sciences, 24(7), 6071. MDPI AG.
檢索自https://dx.doi.org/10.3390/ijms24076071
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